放射性肺损伤（RILI）是核辐射暴露与胸部放疗的主要并发症，氧化应激与线粒体功能紊乱形成恶性循环是其重要发病驱动因素。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）是调控线粒体稳态、消退炎症的核心分子，具备潜在治疗靶点价值；但多组学分析结果显示，该免疫代谢检查点在受辐射巨噬细胞内功能持续受抑。
2026年7月8日，陆军军医大学罗圣霖、李蓉、四川省肿瘤医院王卫东共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Inhalable ROS-Responsive Nanospray Activates PPAR-γ to Restore Macrophage Mitochondrial Homeostasis and Attenuate Radiation-Induced Lung Injury的研究论文。
为重新激活该通路，本研究将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）与虾青素（ASX）载入中空介孔聚多巴胺（HMPDA）外壳，制备得到可吸入型活性氧响应纳米喷雾（HANP）。
微环境内过量ROS会触发HMPDA外壳氧化降解，促使NAD⁺与ASX在细胞内释放。机制层面，NAD⁺促进SIRT1介导的PPAR-γ去乙酰化，ASX则作为激活配体，二者协同恢复PPAR-γ信号通路活性。
该通路激活可协同调控线粒体生物发生与线粒体自噬，重建巨噬细胞线粒体稳态，进而推动巨噬细胞向修复型表型极化。在小鼠局部胸部照射模型与致死剂量全身照射模型中，HANP可显著减轻肺损伤并提升动物生存率。
综上，本研究证实巨噬细胞PPAR-γ是具备干预价值的氧化还原-免疫代谢调控分子；采用吸入制剂双重激活该通路，可为临床放疗场景及核应急场景下的RILI防护提供极具前景的干预方案。
核事故、放射性恐怖袭击带来的威胁持续加剧，加上国防军事的战略需求，同时肿瘤领域胸部放疗应用广泛，研发针对放射性肺损伤（RILI）的有效医疗防护药物已迫在眉睫。尽管精准放疗技术不断进步，有症状RILI的发生率仍居高不下，大幅降低患者生活质量并影响生存期。
目前临床干预手段应用受限。因此，亟需明确调控辐射耐受的分子检查点，并开发靶向干预策略，实现在核应急场景与临床放疗场景下激活机体自身防御机制。
巨噬细胞是肺部数量最多的免疫细胞，主导肺部稳态维持与损伤修复全过程。巨噬细胞具备功能可塑性，可从促炎M1型向修复型M2型转换；M1型是早期清除病原体所必需，但持续活化会造成组织破坏，而M2型能够促进炎症消退、组织修复。
近年免疫代谢领域研究表明，该表型转换本质由线粒体质量控制机制决定，即线粒体新生与线粒体自噬清除受损细胞器二者间的精细平衡。发生RILI时，IR诱导的氧化应激会破坏电子传递链，造成线粒体去极化、ATP耗竭。
这种代谢紊乱会将巨噬细胞持续锁定在糖酵解主导的高炎症M1状态，无法切换至氧化磷酸化代谢模式以完成M2极化。由此可见，恢复巨噬细胞线粒体稳态是极具潜力却尚未充分开发的治疗方向，有望打破辐射损伤恶性循环。
为筛选可逆转该代谢损伤的特异性分子靶点，本研究对辐射损伤肺组织开展单细胞RNA测序与批量转录组联合分析。整合转录组数据结果显示，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）是独特的代谢检查点。
与大幅上调的经典炎症介质不同，辐射应激下肺巨噬细胞内PPAR-γ表达量稳定，但功能处于“休眠”状态。人工合成PPAR-γ激动剂在其他器官辐射损伤模型中展现出一定保护效果，但难以转化应用于RILI临床治疗。
因此，仅依靠常规途径递送激动剂不足以实现有效治疗；理想干预手段需采用多靶点协同策略，同步重塑病灶氧化微环境、补充代谢辅因子，并通过无创靶向途径将激活剂精准递送至肺巨噬细胞。
为打破该病理循环、特异性激活休眠的PPAR-γ受体，本研究构建了可吸入型ROS响应纳米喷雾（HANP）。该体系以中空介孔聚多巴胺（HMPDA）为外壳，共递送NAD⁺与虾青素（ASX）直达肺泡微环境。
纳米喷雾沉积于炎症肺部后，HMPDA外壳可清除病灶内过量ROS；关键是氧化过程会直接引发外壳降解，按需在细胞内释放包载的活性组分。释放后的NAD⁺与ASX协同修复受损的SIRT1–PPAR-γ信号轴：NAD⁺补充细胞耗竭的辅因子储备，为NAD⁺依赖型去乙酰化酶SIRT1供能，使其催化PPAR-γ发生去乙酰化；同时ASX直接结合去乙酰化后的PPAR-γ作为激活配体。
这种双重激活模式同步调控线粒体新生与线粒体自噬，成功诱导巨噬细胞向修复型表型极化。最终，HANP在小鼠辐射模型中展现出优异的辐射防护效果，是具备极高临床转化潜力的无创干预手段，可用于RILI临床防治。
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