I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）是关键的染色质调控因子，但其如何被伴侣蛋白TRiC激活仍不清楚。
2026年7月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞研究所）丛尧丛尧独立通讯在Science Advances 在线发表题为TRiC-assisted folding of class I HDAC family proteins regulated by distinct co-chaperone and cofactor networks的研究论文。
该研究通过结合冷冻电镜、交联质谱分析以及HEK293F细胞中过表达标记HDACs的生物化学研究，作者鉴定出I类HDACs为TRiC的底物，并阐明了TRiC辅助HDAC1和HDAC3在ATP酶循环过程中由不同共伴侣蛋白/辅助因子网络协同调控的折叠路径。
在封闭的TRiC腔室内，两种底物均呈现近天然构象，并通过相似的结合界面进行互作。然而，在开放状态下，两者的折叠路径出现分化：HDAC3的折叠涉及TRiC顶部的Hsp70及腔室内的PDCD5，而HDAC1的折叠则涉及TRiC顶部的prefoldin，这揭示了底物递送与折叠调控的差异化机制。
此外，作者在TRiC-HDAC1复合物中发现CCT4存在一种意外的弯曲构象，该构象可能与共伴侣蛋白的释放有关。相比之下，HDAC8的折叠不依赖于TRiC。
综上所述，这些发现揭示了调控TRiC辅助I类HDACs折叠的底物特异性共伴侣蛋白/辅助因子网络，为深入理解TRiC复杂的调控机制提供了新的见解。
真核生物II型伴侣蛋白TRiC（也称CCT）对于约10%胞浆蛋白（包括关键细胞骨架成分肌动蛋白和微管蛋白、细胞周期调控因子CDC20以及VHL肿瘤抑制因子）的折叠至关重要。TRiC通过ATP驱动的构象循环促进底物折叠。这个约1兆道尔顿（MDa）的异源寡聚复合体由两个堆叠的八聚体环组成，每个环包含8个不同亚基（CCT1–CCT8）。
TRiC协同分子伴侣与辅助因子网络（包括Hsp70、前折叠蛋白（PFD）、类Phosducin蛋白（PhLPs）以及程序性细胞死亡蛋白5（PDCD5））共同调控蛋白质折叠通路。Hsp70在折叠早期稳定未折叠或部分折叠蛋白；水母状异源寡聚复合体PFD结合开放态TRiC，并在ATP驱动的盖子闭合时解离；Hsp70与PFD可能共同指导特定底物向TRiC的传递。
PhLPs（包括PhLP1、PhLP2和PhLP3）调节TRiC介导的蛋白质折叠，而PDCD5（在HEK293细胞中与多数开放态TRiC结合）被认为可调节TRiC活性，可能参与β-微管蛋白折叠。尽管在理解PFD和PhLPs于TRiC介导的微管蛋白与肌动蛋白折叠中的作用方面取得了显著进展，但Hsp70、PFD与PDCD5如何协同TRiC折叠更广泛的底物仍未完全阐明。
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类通过催化组蛋白乙酰基去除来调控基因表达的染色质修饰酶超家族。这种去乙酰化作用诱导染色质凝缩、降低DNA可接近性并抑制基因转录。相反，HDAC抑制可导致组蛋白过度乙酰化及转录激活，这一机制已被用于开发针对癌症及其他表观遗传疾病的治疗策略。
基于序列同源性，人类HDAC家族可分为四类。其中，I类HDAC（包括HDAC1、HDAC2、HDAC3与HDAC8）因其广泛表达及参与细胞周期调控、分化与发育等关键细胞过程而尤为重要。
HDAC1、HDAC2与HDAC3主要定位于细胞核，作为大型多蛋白复合体的核心组分发挥功能。HDAC1与HDAC2通常参与转录共抑制复合体（如NuRD、CoREST和Sin3A）的组装，而HDAC3则特异性地与SMRT/NCoR共抑制复合体相关。
相比之下，HDAC8是唯一不依赖大型复合体即具有完全酶活性的I类HDAC。I类HDAC功能失调与多种疾病（包括癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病）相关，使其成为有前景的治疗靶点。
体外实验表明，HDAC3通过与NCOR1和SMRT的保守去乙酰化酶激活结构域（DAD）稳定结合获得组蛋白去乙酰化酶活性，这一过程为TRiC复合体所促进且依赖能量。然而，TRiC促进HDAC3激活的分子基础尚不清楚，其他I类HDAC是否同样依赖TRiC进行成熟与激活也仍是未知。
为解答这些问题，作者在HEK293F细胞中过表达带标签的I类HDAC，并纯化HDAC1、HDAC3和HDAC8及其内源性相互作用蛋白。结合冷冻电子显微镜（cryo-EM）、交联质谱（XL-MS）以及生化与功能分析，作者鉴定出HDAC3与HDAC1是TRiC的底物，且二者对其相关共伴侣蛋白及辅助因子的依赖性不同。
研究表明，HDAC3与HDAC1经历机制不同的TRiC辅助折叠通路：HDAC3的折叠涉及Hsp70和PDCD5，而HDAC1的折叠依赖PFD；相反，HDAC8的折叠不依赖于TRiC。作者的数据进一步提示，功能平行的共伴侣蛋白与辅助因子以相互排斥的方式结合TRiC，揭示了底物处理过程中的另一层特异性调控。
综上，这些发现阐明了TRiC与不同共伴侣蛋白/辅助因子网络如何协同调控I类HDAC的折叠与成熟。本研究也为开发选择性调节TRiC辅助的I类HDAC及其他底物折叠的肽类或小分子药物开辟了前景。
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