线粒体功能障碍与表观遗传修饰异常在衰老相关疾病中发挥关键作用，但将线粒体-细胞核交互作用与卵巢衰老关联起来的分子机制尚不明确。
本研究对衰老卵巢开展单细胞转录组分析，检测到衰老相关标志性改变，包括线粒体代谢异常升高、组蛋白修饰模式紊乱以及衰老相关分泌表型（SASP）富集。本研究证实，SIRT5介导的去琥珀酰化修饰通路受损是驱动卵巢衰老的核心因素。
机制上研究发现TCA循环中的琥珀酰辅酶A（CoA）合成酶GDP生成型β亚基（SUCLG2）是SIRT5介导去琥珀酰化修饰的主要靶蛋白。SUCLG2在赖氨酸位点K93、K101发生去琥珀酰化修饰后，蛋白稳定性与酶活性均得到提升，进而改善细胞衰老进程中的线粒体功能。
反之，SUCLG2过度琥珀酰化会通过细胞核内乙酰辅酶A蓄积特异性上调H4K8ac修饰水平，造成大量代谢相关基因异常过表达，以此代偿细胞衰老时线粒体功能下降引发的能量供给不足。体内功能实验证实，乙酰辅酶A过量供给会加速卵巢衰老；而基于SUCLG2去琥珀酰化突变体开展的卵巢基因治疗可改善该衰老表型。
卵巢是雌性动物重要的生殖器官，也是随年龄增长较早出现功能衰退的器官之一，该过程最终会造成雌性哺乳动物生殖能力下降，甚至不孕不育。卵巢卵泡是卵巢结构与功能的基本单元，其发育成熟进程直接决定机体生殖能力。
颗粒细胞（GC）衰老引发的细胞周期阻滞是造成卵泡发育异常的核心诱因之一。尤其是衰老GC释放的衰老相关分泌表型（SASP）因子会显著改变卵巢周围组织微环境，破坏卵泡结构完整性。衰老发生时常伴随一系列生物学进程改变。
已有研究证实，卵巢衰老与GC内线粒体功能异常、表观遗传修饰改变密切相关。现有前沿研究表明，线粒体功能障碍与表观遗传修饰存在紧密的相互调控关系，二者也是衰老的两大标志性特征。几乎所有组蛋白修饰酶均以线粒体代谢重要中间产物作为表观修饰底物。
上述证据提示，线粒体-细胞核信号交流通路可能参与卵巢衰老进程，但卵巢衰老过程中线粒体代谢与表观修饰互作的具体分子机制尚不明确。
蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控衰老相关疾病的关键细胞调控机制。近年来，科研人员借助高分辨质谱鉴定出多种酰化修饰类型，但这类酰化修饰在衰老进程中的确切生物学功能仍未阐明。
赖氨酸琥珀酰化（K-Suc）是近年新发现且进化保守的修饰类型，在调控蛋白质功能与细胞代谢中发挥核心作用。已有研究显示赖氨酸琥珀酰化与卵巢衰老相关，且修饰信号高度富集于GC内。具体而言，老年小鼠卵巢内蛋白琥珀酰化水平过高会抑制卵巢生殖与内分泌功能、诱导GC衰老，并增加闭锁卵泡数量。然而，赖氨酸琥珀酰化参与调控卵巢衰老的分子通路仍不清晰。
线粒体是细胞代谢核心场所，其代谢中间产物琥珀酰辅酶A既是琥珀酰化修饰的底物，也参与线粒体TCA循环，同时介导各类PTMs过程。琥珀酰辅酶A合成酶GDP生成型β亚基（SUCLG2）是TCA循环关键限速酶之一。已有报道指出，SUCLG2的琥珀酰化修饰会显著改变其蛋白功能，并参与肿瘤发生发展。
沉默信息调节因子5（SIRT5）可通过去除蛋白琥珀酰基团调控线粒体代谢，进而影响细胞各项生理活动。既往研究证实SIRT5是连接代谢应激感知与生殖衰老进程的关键调控分子；随着母体年龄增长、卵巢储备功能下降，卵泡细胞内SIRT5表达水平与去琥珀酰化活性同步降低。但SIRT5在卵巢衰老中对琥珀酰化修饰的具体调控效应，尤其是其介导去琥珀酰化的核心靶蛋白与下游生物学效应，仍有待深入探究。
本研究结果证实，代谢损伤与表观遗传紊乱均为卵巢衰老的标志性特征，且卵巢衰老过程中蛋白过度琥珀酰化与SIRT5表达下调直接相关。全局性琥珀酰化修饰信号高度富集于线粒体，同时具备显著细胞特异性。
本研究明确，SIRT5可催化TCA循环通路中SUCLG2发生去琥珀酰化修饰；SUCLG2在两个保守位点K93、K101发生去琥珀酰化后，蛋白稳定性与酶活性同步提升，进而改善线粒体功能；而上述两个位点持续模拟过度琥珀酰化修饰，则会通过胞核乙酰辅酶A蓄积引发H4K8高乙酰化，继而调控染色质重塑。
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