仑伐替尼（lenvatinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗药物，其临床疗效常因耐药性的产生而受到影响。阐明这种耐药性背后的分子机制对于改善治疗效果至关重要。
该研究通过使用患者来源的类器官（PDO）和原位HCC异种移植模型，作者揭示了表皮生长因子受体（EGFR）在仑伐替尼耐药性中的作用。大多数PDO再现了临床对仑伐替尼的有限反应，并表现出显著的耐药性。
值得注意的是，耐药性类器官显示出增强的EGFR N-糖基化，这与EGFR蛋白表达的增加相关。功能研究表明，在细胞和体内模型中，抑制整体N-糖基化或EGFR信号通路可恢复对仑伐替尼的敏感性。
整合的蛋白质组学和N-糖蛋白质组学分析确定，双功能硫酸乙酰肝素N-脱乙酰基酶/N-磺基转移酶2（NDST2）是介导EGFR在四个保守天冬酰胺残基（N175、N196、N413和N623）位点特异性N-糖基化的关键酶。
NDST2催化的糖基化通过抑制泛素-蛋白酶体降解来增强EGFR的稳定性，并促进其膜定位，从而激活了包括MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT在内的多个促存活通路。临床上，NDST2在仑伐替尼耐药的HCC标本中上调，并与EGFR表达呈正相关。重要的是，通过基因敲除或使用基于CaCO₃纳米颗粒的小干扰RNA递送系统抑制NDST2，可有效逆转HCC肿瘤模型中的仑伐替尼耐药性。
这些发现确立了NDST2驱动的EGFR N-糖基化是HCC中仑伐替尼耐药性的关键机制，并突出表明NDST2是恢复药物敏感性的有前景的治疗靶点。
肝癌是全球范围内重大的健康挑战，在癌症相关死亡率中位居第三。肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的90%，通常在诊断时已处于中晚期，从而限制了根治性手术切除的可能性。
对于此类病例，仑伐替尼被用作一线全身治疗药物，成为索拉非尼期待已久的替代选择。然而，其临床疗效显著受到内在性和获得性耐药性的制约。因此，阐明仑伐替尼耐药的潜在机制并制定对抗策略，对于肝癌的管理至关重要。
仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向FGFR-4、VEGFR1-3、RET、PDGFR和KIT等受体。证据表明，仑伐替尼耐药细胞通过各种适应性机制维持生存和增殖，特别是替代性促血管生成和致癌通路的代偿性激活，包括表皮生长因子受体（EGFR）、HGF/c-MET和Wnt/β-连环蛋白通路。
EGFR，也称为ErbB1或HER1，是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的著名成员。在许多恶性肿瘤中，EGFR常被上调或携带致癌突变，导致其组成性激活，进而驱动肿瘤进展、转移和治疗抵抗。值得注意的是，EGFR在HCC中高表达，并被认为在仑伐替尼耐药中起关键作用。然而，EGFR在调控仑伐替尼耐药中的功能仍未被完全阐明。
EGFR激酶活性和功能受到多种翻译后修饰（PTM）的关键调控，包括磷酸化、S-棕榈酰化、泛素化、甲基化和N-糖基化。N-糖基化涉及N-乙酰葡糖胺与天冬酰胺残基的连接，由糖基转移酶和糖苷酶的程序性重塑调控。通过此过程产生的多样化聚糖对于众多生物学过程至关重要。
细胞表面受体（如EGFR、VEGFR和PD-L1）上的聚糖通过位阻效应显著改变蛋白质结构和功能，并直接调节蛋白质转换和分子间交互作用。尽管EGFR被鉴定为一种具有13个潜在N-糖基化位点的糖蛋白，但其糖基化谱对在HCC中EGFR信号通路和功能的影响仍不清楚。
在本研究中，作者证实患者源性类器官（PDO）中EGFR N-糖基化水平升高与仑伐替尼耐药呈正相关。作者确定NDST2（双功能硫酸乙酰肝素N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶2）是催化EGFR在四个天冬酰胺位点（N175、N196、N413和N623）进行N-糖基化的关键酶。
NDST2介导的糖基化通过抑制泛素-蛋白酶体降解来稳定EGFR，同时促进其膜转位和下游信号通路的激活。因此，靶向NDST2或阻断EGFR糖基化可恢复HCC对仑伐替尼的敏感性。
总之，作者的研究结果阐明了NDST2驱动的EGFR糖基化是一种新的仑伐替尼耐药机制，并确立了其治疗性抑制作为克服HCC治疗抵抗的一种有前景的策略。
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