1 型糖尿病（T1D）是一类典型的自身免疫性疾病，患者体内的免疫系统会发生紊乱，错误识别并持续攻击胰腺中负责分泌胰岛素的β 细胞，最终造成胰岛素绝对缺乏。
目前全球 1 型糖尿病患者数量已超 900 万，发病率还在以每年 3% 的速度持续攀升。在我国，儿童青少年群体的年发病率达到每 10 万人 1.93 例，患病低龄化的趋势愈发明显。现阶段临床唯一的标准干预手段是终身注射外源性胰岛素，但这种方式仅能被动控制血糖水平，无法阻断免疫系统对胰岛的持续破坏，也难以规避低血糖、感染等长期治疗风险，更不能阻止各类糖尿病并发症的发生，临床上始终缺少能够从根源逆转疾病的方案。
近日，美国南卡罗来纳医科大学的研究团队在国际期刊Molecular Therapy上发布了一项突破性研究，借助基因工程改造的干细胞成功在动物模型中逆转新发 1 型糖尿病，为这类顽疾的根治带来了全新希望。
这项研究选用的间充质基质细胞（MSCs） 是一类天然的成体干细胞，本身具备组织修复、广谱免疫调节的能力，过往多项临床试验已经证实，普通间充质干细胞能够帮助 1 型糖尿病患者保留一部分残存的胰岛分泌功能。
但这类普通干细胞存在明显短板：在 1 型糖尿病形成的强烈炎症微环境中，它们的免疫调控能力会大幅受限，很难彻底扭转疾病进程。为强化干细胞的治疗效力，研究人员对 MSCs 进行基因编辑，让细胞稳定过表达 α-1 抗胰蛋白酶（AAT），改造后的细胞被命名为AAT-MSCs。
α-1 抗胰蛋白酶是一种兼具抗炎、抗凋亡作用的丝氨酸蛋白酶抑制剂，既能直接保护受损的胰岛 β 细胞，还能抑制免疫细胞向胰腺浸润、减轻局部炎症，相当于为干细胞赋予了双重 “防护与调控” 能力，让改造后的AAT-MSCs综合疗效远超普通间充质干细胞。
AAT-MSC 治疗可逆转新发 1 型糖尿病小鼠的糖尿病病情
研究团队采用经典的雌性非肥胖糖尿病（NOD）小鼠作为 1 型糖尿病动物模型开展体内实验，针对刚确诊的新发糖尿病小鼠进行单次静脉输注AAT-MSCs治疗。
长达 10 周的随访结果显示，治疗后第 5 周，18 只患病小鼠中有 11 只血糖恢复至正常水平，病情缓解率达到 61.1%；到治疗第 10 周，剩余存活的小鼠中依旧有 54% 维持无糖尿病状态，而未接受任何干预的对照组小鼠，全程没有一例实现病情逆转。
胰腺组织病理染色结果也直观印证了治疗效果：对照组小鼠的胰岛大多被超过 75% 的免疫细胞浸润，而AAT-MSCs治疗组中，半数以上胰岛仅存在不足 5% 的免疫细胞侵袭，胰腺的炎症损伤得到显著缓解。
为探明AAT-MSCs发挥作用的深层细胞机制，研究团队结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、流式细胞术以及体外共培养实验展开全面分析。结果显示，AAT-MSCs能够显著提升胰腺淋巴结与胰岛内CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性 T 细胞（Tregs）的数量与功能，这类细胞是免疫系统的 “维稳卫士”，可以主动抑制异常的免疫攻击。尤其是高表达 Helios、CTLA4 的高活性调节性 T 细胞亚群数量明显增加，进一步强化了免疫抑制效果。与此同时，机体内介导炎症反应的1 型辅助 T 细胞（Th1）、直接杀伤胰岛细胞的CD8⁺细胞毒性 T 细胞数量显著下降。
体外功能实验进一步验证，将AAT-MSCs诱导产生的调节性 T 细胞与活化免疫细胞共培养后，免疫细胞的增殖能力被明显抑制，充分证明其免疫调控作用。更关键的是，AAT-MSCs还能诱导 CD8⁺T 细胞进入耗竭表型，处于该状态的杀伤性 T 细胞会丧失攻击胰岛 β 细胞的能力。这一效果并非只局限于小鼠细胞，在健康人外周血单个核细胞的体外实验中，AAT-MSCs同样可以有效扩增人源调节性 T 细胞、诱导人 CD8⁺T 细胞耗竭，并且直接提升小鼠与人类胰岛细胞的存活率。
研究还借助 Cellchat 生物信息学工具解析了细胞间的通讯网络，这也是该研究的一大亮点。分析发现，AAT-MSCs治疗后，胰腺淋巴结和胰岛内部的细胞信号交互变得更加活跃，整体细胞通讯强度显著提升。其中调节性 T 细胞发出的信号通路变化最为突出，以白介素 2（IL-2）为核心的信号通路大幅增强，调节性 T 细胞通过丰富的配体 - 受体组合，向周围各类免疫细胞、胰岛细胞传递保护性信号。
实验进一步证实，经过AAT-MSCs驯化的调节性 T 细胞，能够直接推动效应型 CD8⁺T 细胞转向耗竭状态，由此形成 “调节性 T 细胞调控→杀伤性 T 细胞失活→胰岛损伤减轻” 的完整保护环路，清晰阐明了干细胞重塑自身免疫微环境的完整逻辑。
这款工程化干细胞疗法还有一个极具实用价值的特点：输注进入体内的AAT-MSCs本身会在数天内被机体逐步清除，但它带来的免疫重编程效果却能够长期维持。研究人员解释，AAT-MSCs在体内存活期间会持续分泌 α-1 抗胰蛋白酶以及多种活性因子，完成对整个免疫系统的重塑，即便细胞本身消失，已经重建的免疫稳态也会持续发挥保护作用。这一现象也和其他间充质干细胞临床试验的结论相呼应，同类细胞疗法单次给药后，疗效往往可以维持数月甚至数年，大幅降低了反复治疗的成本与操作难度。
当然，该研究也客观指出了现阶段存在的诸多局限性。首先，实验全程仅使用雌性 NOD 小鼠开展研究，雌雄个体对疗法的应答差异尚未明确；其次，该疗法的有效窗口高度依赖 “新发糖尿病” 阶段，仅在患者体内还存有大量可挽救胰岛 β 细胞时才能发挥作用，对于患病时间久、胰岛 β 细胞已近乎完全损毁的患者，治疗效果仍有待验证。
此外，研究目前重点聚焦于 T 淋巴细胞的变化，尚未深入探索AAT-MSCs对固有免疫细胞的影响，同时也未明确区分干细胞本身与 α-1 抗胰蛋白酶各自的疗效占比；并且AAT-MSCs在体内留存时间较短，后续还需要探索重复给药方案、动态监测体内 AAT 蛋白浓度，进一步优化治疗方案。
目前，该研究团队已经正式启动临床试验，着手评估这款基因改造干细胞疗法在新发 1 型糖尿病患者身上的安全性与实际疗效。从行业视角来看，基因工程干细胞是当下细胞治疗、自身免疫病领域的热门研发方向，这项研究不仅为 1 型糖尿病开辟了全新治疗路径，其免疫调控机制也可为类风湿关节炎、移植物抗宿主病等其他自身免疫性炎症疾病提供参考。
尽管距离该疗法正式落地临床、普及使用还有一段路程要走，但它首次完整证实了通过工程化干细胞重编程免疫系统、逆转新发 1 型糖尿病的可行性，为无数常年依靠胰岛素度日的患者，点亮了摆脱终身用药、根治疾病的新希望。
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