细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）已成为监测生理稳态和病理进程的有前景的生物标志物。然而，目前的解析方法在保留EVs的空间信息及其与亲代细胞和受体细胞之间复杂联系方面存在局限性。
2026年6月26日，厦门大学杨朝勇，宋彦龄和许醒共同通讯在Nature Biotechnology在线发表题为Spatially resolved profiling of extracellular vesicles in tissues with Spatial-EV-seq的研究论文。
该研究提出Spatial-EV-seq技术，这是一种在天然微环境背景下对EVs进行原位空间特征分析的方法。Spatial-EV-seq利用抗体工程化的捕获界面来保留EVs的空间分布，随后结合EVs表面结合适配体的滚环扩增技术，实现对单个EVs的荧光成像与分子特征解析。
该方法将超灵敏的EVs特征分析、分子分型以及高分辨率空间映射与转录组学相结合，以解析位置特异性的EVs-细胞通讯网络。在抗PD-1处理的乳腺癌小鼠模型中，作者发现了一个空间协调的免疫抑制轴：富含PDL1+ EVs的区域驱动CD8+ T细胞功能障碍，从而建立免疫特权生态位；而缺乏PDL1+ EVs的区域则保持免疫能力与治疗敏感性。
细胞外囊泡（EVs）是由多种细胞释放的、由纳米级脂质双层包裹的囊泡，在细胞间通讯中发挥关键作用，并对癌症进展、免疫应答以及肿瘤转移等众多生理及病理过程产生重要影响。EVs能够包裹并转运来自其亲代细胞的生物活性物质，包括蛋白质、代谢物、RNA、DNA和脂质，至受体细胞。
组织来源EVs的异质性，以其物理化学特性和空间分布为特征，不仅指示其细胞起源和代谢状态，也与它们在受体细胞中的多种调控作用密切相关。因此，深入理解这些组织EVs的特征，对于阐明EVs如何在复杂的肿瘤微环境中发挥作用至关重要。这些见解可以增强作者对EV调控机制的理解，并可能揭示出用于追踪癌症进展和评估治疗效果的新型EV生物标志物。
然而，用于EV分析的技术仍然存在局限性。传统的组织EVs分析方法涉及组织分离、酶消化和差速离心等步骤，这些步骤可能破坏EVs的完整性和功能。这些操作不仅耗时，而且回收率低。
最重要的是，这种分离方法丢失了EVs原有的空间特征，从而掩盖了关于其空间排列、相互作用动态以及与其细胞起源和靶细胞联系的关键信息。因此，同时评估EVs的空间分布和分子特征是一个紧迫但艰巨的挑战。
空间转录组学分析作为一项突破性技术应运而生，能够揭示组织中不同细胞类型的空间分布、这些细胞群体之间的相互作用以及不同组织区域的基因表达谱。然而，EVs的纳米级尺寸对其在组织内的直接分析构成了挑战。在此，作者介绍了Spatial-EV-seq技术，该技术能够对具有空间分辨率的组织EVs进行定性和定量分析。
该方法通过抗体工程化的界面从组织中原位捕获EVs，利用抗体亲和力将EVs从组织转移至功能化界面，从而保留其原始的空间排列。随后，通过适体介导的滚环扩增（RCA）产物的荧光成像，对单个EVs的蛋白质表达模式进行表征。该过程允许对整个组织切片上EVs的空间分布和分子特征进行图谱绘制。
通过进一步对空间EV图谱和空间转录组进行整合分析，作者建立了位置依赖性组织EVs与细胞之间的关联，从而促进了直接在相应微环境中探索EVs的功能及其潜在机制。
利用Spatial-EV-seq技术，作者系统研究了抗PD1治疗期间小鼠乳腺癌模型中PDL1+ EVs的作用。作者的整合分析揭示，PDL1+ EVs富集的区域表现出强烈的免疫抑制活性，其特征是CD8+ T细胞耗竭。相反，PDL1+ EVs稀疏的区域对抗PD1治疗表现出更高的敏感性，并在治疗后维持免疫活性状态。
这些发现为肿瘤微环境中EV介导的免疫调控提供了关键的机制性见解。总之，Spatial-EV-seq技术使得能够在组织微环境中直接关联EVs和细胞的空间信息。该技术为理解EV介导的过程提供了见解，并对理解肿瘤异质性、免疫治疗耐药性以及开发基于EV的靶向诊断和治疗策略具有广泛的意义。
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