癌细胞会产生由致癌突变驱动的独特代谢与信号通路依赖性。明确这类突变特异性的代谢弱点，有助于发掘潜在治疗靶点。
2026年7月24日，华东理工大学黄瑾、石河子大学韩博、上海交通大学冯波、海南医科大学卢伟强共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为DHODH is a synthetic lethal target in PIK3CA-mutant colorectal cancer的研究论文。
本研究证实，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是PIK3CA突变结直肠癌（CRC）特有的代谢依赖分子。DHODH通过促进尿苷二磷酸（UDP）-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）生成，维持WDR77的O-GlcNAc糖基化修饰与蛋白稳定性，进而保障PI3K-AKT信号通路持续激活。
通过基因手段或药物抑制DHODH可降低WDR77蛋白水平、减少AKT磷酸化，并抑制癌细胞自我更新与肿瘤起始能力。
补充尿苷能够恢复WDR77表达与AKT信号活性，而敲除O-GlcNAc转移酶（OGT）则可消除该挽救效应，由此确立一条嘧啶代谢调控信号通路维持的UDP依赖性机制。DHODH抑制剂HL6处理可重现基因抑制表型，并在结直肠癌异种移植模型、原位移植模型及患者来源肿瘤模型中抑制肿瘤生长。
本研究表明，蛋白稳定性的代谢调控是结直肠癌致癌基因特异性依赖形成的核心机制。
PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α）基因突变是结直肠癌（CRC）中最常见的致癌事件之一。该类突变可持续激活PI3K-AKT信号通路，诱发细胞异常增殖、侵袭、转移，并维持肿瘤干细胞特性。
尽管PI3K抑制剂已作为靶向药物开展相关研究，但疗效有限且存在剂量限制性毒性，制约了其在CRC中的临床应用。这凸显亟需发掘其他治疗策略，利用PIK3CA突变型CRC特有的薄弱靶点开展干预。
合成致死是指同时破坏两个基因可造成细胞死亡，而单独抑制其中任意一个基因细胞仍可存活的生物学现象。大规模遗传筛选技术的发展，使得研究者能够在多种肿瘤基因型中系统性识别这类具有环境特异性的基因依赖关系。
在CRC中，约五分之一肿瘤存在PIK3CA突变，该突变会重塑维持细胞生长与存活的信号通路及代谢通路。上述研究结果展现出代谢相关合成致死的全景：致癌突变重塑代谢网络，产生具有基因型特异性的治疗薄弱靶点。该理论框架为探究代谢依赖性分子作为PIK3CA突变型CRC潜在治疗靶点提供充分依据。
本研究通过分析DepMap数据集，证实DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）是PIK3CA突变CRC细胞株的合成致死薄弱靶点，该效应不存在于野生型CRC细胞。与之相符，癌症基因组图谱（TCGA）亚组分析显示：DHODH高表达仅在携带PIK3CA突变的患者中与不良预后相关。
机制上，DHODH促进尿苷二磷酸（UDP）-GlcNAc合成，通过O-GlcNAc糖基化稳定WDR77，进而维持AKT通路活性。利用强效小分子化合物HL6对DHODH进行药物抑制，可重现上述分子层面改变，削弱肿瘤干细胞特性，并在结直肠癌异种移植模型、原位移植模型及患者来源肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长。
综上，本研究借助合成致死筛选发现DHODH是仅存在于PIK3CA突变背景下的依赖性分子；抑制DHODH有望成为治疗PIK3CA突变型CRC极具前景的方案。
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