肺血管系统中血管紧张素转换酶1（ACE1）和血管紧张素转换酶2（ACE2）之间的复杂平衡对于肺动脉高压（PAH）的发病机制至关重要。催化K48连接的去泛素化，泛素羧基末端水解酶10（USP10）参与肿瘤抑制、自噬和细胞增殖。
2026年7月28日，扬州大学沈慧、龚开政、美国加州大学史允中、美国佛罗里达大学Jason X-J Yuan共同通讯在European Heart Journal（IF=45.3）在线发表题为AMPK/USP10 loop activation of ACE2: implications for pulmonary hypertension的研究论文。
该研究首次揭示AMPK/USP10正反馈环路对ACE2去泛素化的双向调控机制，并证实靶向该通路（如利拉鲁肽）可有效维持血管稳态，为肺动脉高压的临床防治开辟了全新的药理学策略。
肺动脉高压（PH）是一种复杂的、多因素的病理生理状况，与广泛的心血管和呼吸系统疾病相关。ACE2在肺动脉高压（PAH）和啮齿动物PH模型中的有益作用已被充分阐述。PAH患者血清Ang 1-7水平降低。输注重组人ACE2显著改善了肺血管阻力和心输出量。
在啮齿动物中，肺过表达ACE2或Ang 1-7可改善野百合碱诱导的PH。ACE2的翻译后修饰，即AMPK对ACE2 Ser-680的磷酸化和MDM2对ACE2 Lys-788的泛素化，可以决定ACE2的表达和活性。协调的ACE2磷酸化和泛素化对于稳态与功能障碍内皮细胞至关重要，从而调节PAH的病理生理。
该研究通过组学及肺动脉高压样本检测发现ACE2在PAH发病时存在过度降解，锁定了去泛素化酶USP10能直接靶向ACE2的Lys-788位点，抑制其K48泛素化降解。更关键的是，研究者发现AMPK与USP10存在精妙的正反馈环路参与调控ACE2稳态表达。
缺氧状态下该环路受损，通过二甲双胍或利拉鲁肽激活AMPK来启动该正反馈环可有效对抗低氧诱导的ACE2表达下调，改善肺血管重塑和肺动脉高压进程。
利用转基因动物技术，团队构建了内皮特异性USP10过表达（EC-USP10-Tg）及ACE2-K788R点突变小鼠，在体证实了上调USP10或过表达ACE2-K788突变体都可显著改善SuHx诱导的肺血管、右心重构及肺动脉高压发生发展。
总之对AMPK/USP10环路的遗传或药理学[通过胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）]干预可以增强肺内皮中的ACE2水平。这种ACE2增强在人类中赋予了对PAH的保护，在啮齿动物中赋予了对PH的保护，这为使用GLP-1 RAs缓解PAH提供了理论基础。
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