乙型肝炎病毒慢性感染是全球肝病负担的重要来源。据世界卫生组织估算，全球约有2.54亿人携带慢性乙肝病毒，每年新增感染病例超过100万，而肝硬化和肝细胞癌导致的死亡人数中，约有一半与乙肝相关。慢性乙肝患者肝脏内长期存在的坏死性炎症，是驱动疾病向终末期肝病进展的核心推手，然而一个始终困扰学界的问题是：病毒定居肝细胞后，最初那把“炎症之火”究竟由谁点燃？
近日，发表在国际杂志Genes & Diseases上题为“Activation of the Jak2/Stat3 pathway by ROS-dependent signaling cascades initiates hepatitis B virus-induced hepatic inflammatory responses”的研究报告中，来自重庆医科大学等机构的科学家们通过研究，将答案指向了肝细胞内部最基础的产能工厂—线粒体。文章中，他们发现，乙肝病毒持续复制会逐渐拖垮线粒体的氧化磷酸化功能，导致大量活性氧从“能量流水线”上泄漏出来，这些不安分的活性氧分子并非无足轻重的副产物，而是激活下游炎症信号的关键引信。
研究人员首先对比了乙肝病毒复制小鼠和未复制小鼠的肝脏转录组，发现炎症早期最显着的转录特征并非经典的免疫活化基因上调，反而是线粒体氧化磷酸化相关基因的广泛下调。在乙肝病毒感染的患者肝脏样本中，这一特征同样成立；换句话说，在免疫细胞大量涌入肝脏之前，肝细胞自身的能量代谢已经率先出了故障。
随后，研究人员利用稳定复制乙肝病毒的肝细胞系进行功能验证，他们观察到，随着病毒复制时间的延长，细胞的耗氧率和线粒体储备呼吸能力逐步下降，伴随而来的便是细胞内活性氧水平持续攀升。这种氧化应激状态并非短暂波动，而是由病毒持续复制驱动的慢性“漏电”。更重要的是，当研究人员用活性氧清除剂处理细胞后，后续的炎症反应被明显削弱；反之，人为提高活性氧水平则足以模拟炎症基因的上调。
进一步的机制探索描绘出一条清晰的信号链条。过量积累的活性氧首先激活了细胞内关键的抗氧化转录因子Nrf2。Nrf2的激活虽然初衷是应对氧化损伤，但它同时推动了炎症因子IL-6和IL-8的分泌增加。这两种因子随即磷酸化激活Jak2和Stat3蛋白—无需改变蛋白总量，只需“按动开关”—最终启动一系列下游炎症相关基因的转录，包括Saa1、S100a9、Icam1和Socs3等，它们分别参与免疫细胞招募、粘附和炎症放大。
这条信号通路在动物体内得到了完整验证，在持续复制乙肝病毒的pAAV/HBV1.2小鼠模型中，肝脏氧化应激水平升高，Nrf2表达上调，IL-6和IL-8产量增加，Jak2/Stat3磷酸化活化，同时肝组织内出现了明显的炎症细胞浸润。而当研究人员给这些小鼠注射抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸后，肝脏内的活性氧被有效清除，Jak2/Stat3通路活化程度下降，炎症因子的表达回落，肝脏的炎症损伤也得到缓解。这一体内干预实验直接确认了活性氧在整个通路中的“上游开关”地位。
综合来看，这项研究将乙肝病毒从复制到炎症发生的链条首次完整拼接：病毒复制→线粒体呼吸链受损→活性氧泄漏→Nrf2激活→IL-6/IL-8分泌→Jak2/Stat3磷酸化→炎症基因转录→肝脏炎症发生，这条轴线上的每一个环节都是潜在的干预靶点，而最令人感兴趣的无疑是位于最上游的活性氧，相比于直接抑制免疫反应或阻断细胞因子，从源头上减少氧化应激可能是一种更早、更根本的策略。
当然，这并非意味着抗氧化剂可以替代抗病毒治疗，恩替卡韦、替诺福韦等核苷类似物药物依然是抑制病毒复制的基石，但这项研究的启示在于：在病毒被控制之前或之外，如果能够同时减轻线粒体的“氧化泄漏”，或许能为肝脏争取更多缓冲时间，延缓甚至阻止炎症向纤维化和癌变的演进，对于全球超过两亿的慢性乙肝感染者而言，弄清那第一把火的引信在哪里，本身就意味着更多拦截的机会
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