肝细胞癌（HCC）是一种高度致命的恶性肿瘤，具有耐药性迅速出现和高复发率的特点，部分由其由肿瘤干细胞（CSCs）驱动。
2026年7月6日，中国药科大学卢娜，赵凯和Lulu Zhang共同通讯在Cancer Research在线发表题为SEPTIN7 Enhances Tumorgenesis and Therapeutic Resistance in Hepatocellular Carcinoma by Promoting FGFR4 Stabilization and Recycling的研究论文。
该研究确定小GTP酶SEPTIN7是肝细胞癌（HCC）中肿瘤发生与治疗耐药性的关键调控因子。SEPTIN7在人肝细胞癌（HCC）样本中显著上调，这些样本具有较高的干性评分，并且SEPTIN7的上调与肿瘤复发及不良预后呈正相关。SEPTIN7还能促进肿瘤干细胞（CSC）的自我更新，并在肝细胞癌（HCC）细胞系和患者来源的类器官中介导治疗抵抗性。
在肝细胞中条件性敲除Septin7基因可抑制流体力学尾静脉注射（HTVI）和二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠模型中肝细胞癌（HCC）的起始和进展。从机制上讲，SEPTIN7通过双重通路调控受体酪氨酸激酶FGFR4：一方面通过抑制赖氨酸471位点的K48型泛素化来稳定FGFR4，另一方面同时促进RACK1介导的丝氨酸440位点磷酸化。
这些协同作用增强了FGFR4的膜回收循环及下游信号传导，建立了一个正反馈环路，该环路放大了致癌信号输出，促进了肿瘤发生，并驱动了治疗耐药性。破坏这一环路可通过降低FGFR4的稳定性和活性来改善肝细胞癌（HCC）的治疗效果。
综上所述，本研究阐明了SEPTIN7-FGFR4的非经典调控网络，并为靶向该信号轴治疗肝细胞癌（HCC）的治疗策略提供了理论依据。
肝细胞癌（HCC）是全球重大公共卫生挑战之一，是癌症相关死亡的第四大原因。晚期HCC患者预后极差，五年生存率低于2%。分子靶向药物和免疫治疗等全身治疗改善了晚期疾病的治疗结局。
然而，这些疗法的疗效在很大程度上受到几乎不可避免出现的治疗耐药性的限制。因此，要解决这一持续存在的临床难题，迫切需要揭示驱动耐药性的基础机制。越来越多的证据表明，癌症干细胞（CSCs）在HCC的发生发展、肿瘤异质性以及治疗失败中发挥着不可或缺的作用。癌症干细胞通过静息状态、增强药物外排、上皮-间质可塑性以及与肿瘤微环境相互作用等机制逃避治疗，并促进肿瘤复发。
因此，阐明癌症干细胞介导肿瘤发生及治疗耐药的分子机制，可能揭示新的治疗靶点，为合理的联合治疗策略提供依据，并有助于缩小当前治疗效果与患者生存获益之间的差距。
成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）与其特异性配体FGF19结合后，可驱动HCC中的致癌信号传导。FGF19-FGFR4信号轴的异常激活可促进肿瘤进展，导致对索拉非尼等全身治疗产生耐药，并调控肿瘤微环境，因此FGFR4已成为一个合理的治疗靶点。
基于此，包括FGFR4抑制剂和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在内的多种FGFR4靶向药物正在研究中，以期克服治疗耐药。尽管FGFR4在HCC中的致癌作用已得到充分证实，但其在调控癌症干细胞特性方面的作用仍缺乏系统研究。
FGFR4信号对癌症干细胞自我更新、肿瘤起始及治疗耐药的影响仍然是一个重要的研究空白。阐明FGFR4对癌症干细胞的调控机制，将有助于深入理解HCC复发和耐药的发生机制，并为靶向治疗策略的开发提供新的理论依据。
SEPTIN7是septin家族细胞骨架GTP结合蛋白成员之一。既往研究证实，其在维持蛋白质稳态中发挥关键作用：它可直接与EGFR等致癌蛋白相互作用，增强其稳定性，促进其正确折叠和亚细胞定位，并防止蛋白错误折叠，从而促进乳腺癌和结直肠癌的化疗耐药及肿瘤进展。
除上述类似分子伴侣的功能外，SEPTIN7还可调控细胞骨架组织和细胞分裂，通过维持有序的细胞内环境，间接支持蛋白质的合成、折叠和完整性。然而，SEPTIN7在肿瘤生物学中的作用尚未得到充分阐明。具体而言，其对HCC进展及患者预后的影响仍知之甚少，其是否参与调控FGFR4的稳定性也尚不明确。
在本研究中，作者揭示了一条此前未被认识的由SEPTIN7介导、驱动HCC进展及治疗耐药的调控轴。SEPTIN7通过消除FGFR4的K48连接型泛素化，稳定这一受体酪氨酸激酶。同时，它招募RACK1，促进FGFR4在Ser440位点发生磷酸化，而这一过程是调控FGFR4内吞、循环利用及信号放大的关键分子开关。
这种双重机制形成了一个自我强化的正反馈环路，持续增强FGFR4的稳定性及其致癌信号输出。作者的研究不仅阐明了一种非经典的SEPTIN7-FGFR4调控机制，而且为克服HCC治疗耐药提供了一种新的治疗策略。
海南碧月蓝生物科技有限公司成立于2018年11月16日，是扎根于海南本土，由国际知名生物学家徐会连博士作为专家指导的农业高科技企业，位于海南省海口国家高新区药谷工业园。碧月蓝益生菌原液是由乳酸菌群、酵母菌群、光合菌群、丝状线菌群及放线菌群等六大类微生物中的多种有益微生物组成有效微生物群。本产品每克含2亿以上活性益生微生物，并含有20多种有机酸、消化酶、维生素、小分子肽生物等活性物质。徐会连博士等生物学家通过对益生菌群的提纯复壮，分离优势菌株，经科学加工而制成碧月蓝益生菌原液系列产品。
