亨廷顿病是一种致命的神经退行性疾病，患者通常在中年发病，出现不受控制的舞蹈样动作、认知衰退和精神障碍，并在发病后15至20年内走向死亡。该病由亨廷顿基因上的CAG三核苷酸异常重复所驱动，突变基因本身早已明确，但突变如何导致特定脑环路功能紊乱，至今仍充满谜团。全球每十万人中约有5至10人患病，尽管属于罕见病，但因其单基因遗传特性，一直是神经科学领域研究神经环路机制的重要模型。
日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Restoring cortical disinhibition improves Huntington’s disease phenotypes”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥分校等机构的科学家们通过研究，精准定位了运动皮层中一类被亨廷顿病“压制”的抑制性中间神经元，并通过光遗传学技术激活这些细胞，成功改善了模型小鼠的运动学习能力，且效果在刺激结束后持续数日。
文章中，研究人员利用转基因R6/2亨廷顿病小鼠模型（携带与人类患者相同的突变基因），通过纵向在体双光子钙成像技术，长期追踪了运动皮层中三类抑制性中间神经元以及兴奋性皮质-纹状体投射神经元在疾病进程中的活动变化。结果发现，当小鼠出现运动缺陷时，不同神经元亚型呈现截然相反的异常活动模式。其中，血管活性肠肽（VIP）阳性中间神经元和皮质-纹状体投射神经元表现出显著的低活性，而另一类抑制性细胞则趋于过度活跃。这种“此消彼长”的失衡状态，在另一种敲入型zQ175DN亨廷顿病小鼠模型中也得到验证，提示该现象具有一定普适性。
VIP中间神经元在正常大脑中扮演着关键的“门控”角色—它们能够根据环境变化调节局部微环路的兴奋-抑制平衡，从而支持学习依赖的突触可塑性。当这群神经元在亨廷顿病中变得“沉默”，大脑的学习和适应能力便随之受损。研究人员大胆假设：若能人工“唤醒”这群VIP神经元，或许能重新打开大脑的学习窗口，恢复正常的环路功能。他们利用光遗传学技术，在R6/2小鼠运动皮层中特异性激活VIP中间神经元。结果令人惊喜：激活不仅使VIP神经元本身恢复到接近正常的活动水平，还顺带“拉了一把”其下游的皮质-纹状体投射神经元，使整个运动皮层的信息输出趋于正常化。更重要的是，接受光刺激的小鼠在运动学习任务中表现显著改善，且这种行为获益在刺激终止后仍持续了数天之久，提示干预触发了环路层面的持久重塑，而非仅瞬时电生理效应。
这项研究首次系统性地区分了亨廷顿病中不同皮质抑制性神经元亚型的差异化受累模式，并将治疗焦点精准锁定在VIP中间神经元这一先前被忽视的靶点上。长期以来，学界对亨廷顿病的病理研究多集中于纹状体投射神经元的选择性死亡，而皮质抑制性中间神经元常被认为相对“幸免”。但该研究表明，这些细胞虽未明显死亡，其功能却已严重失常，并且这种失常足以驱动行为症状。通过精准“调音”而非修复致病基因，该策略绕开了基因突变本身的不可逆性，转而重塑下游环路功能。
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