重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是极具前景的治疗策略，但兼具精准性与安全性的干预手段仍十分匮乏。
2026年6月27日，四川省人民医院吴文柽、Yong Yuan、中国科学院硅酸盐研究所施剑林共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为A Pancreatitis-Inspired Trypsinogen Nanoplatform Reprograms Tumor-Associated Macrophages via NF-κB for Pancreatic Cancer Immunotherapy的研究论文。
受胰腺炎中胰酶原可诱发促炎M1型免疫应答这一现象启发，本研究将胰酶原鉴定为全新巨噬细胞重编程因子。本文证实，胰酶原通过激活NF-κB通路驱动巨噬细胞由M2型向M1型复极化。
为利用该生物学活性，本研究构建一款借鉴胰腺炎病理机制设计的纳米递送平台（JT@NPs-aCD11b），可将胰酶原与CD47抑制剂JQ1共递送至TAMs。胰腺癌模型体内实验显示，JT@NPs-aCD11b可重编程TAMs使其转变为M1表型，同时JQ1阻断肿瘤细胞表面的“别吃我”信号，二者协同提升巨噬细胞吞噬作用。
该方案能够重塑免疫抑制微环境，增加效应免疫细胞数量、减少免疫抑制细胞群，实现强效抑瘤效果、延长荷瘤生存期并诱导长效免疫记忆。清除巨噬细胞后该体系的治疗效应完全消失，证实TAMs是发挥疗效的核心介导细胞。
本研究证实胰酶原是多功能免疫调节分子，基于其构建的纳米递送体系为胰腺癌免疫治疗提供了极具潜力的干预策略。
胰腺导管腺癌（PDAC）仍是恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率不足10%，且对现有免疫治疗应答有限。产生该治疗抵抗的核心原因是高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），该微环境以致密促纤维间质、M2型极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大量富集为特征。
这类M2样TAMs通过分泌IL-10、转化生长因子β（TGF-β）等免疫抑制细胞因子、募集调节性T细胞（Tregs）、抑制细胞毒性CD8+T细胞，主动削弱抗肿瘤免疫。与之相反，M1型巨噬细胞具备促炎、抗肿瘤功能，可完成抗原呈递并直接杀伤肿瘤细胞。因此，将TAMs由M2型重编程为M1型，是逆转PDAC免疫抑制、增强抗肿瘤免疫合理且极具前景的策略。
胰蛋白酶原（Try）具备巨噬细胞重编程潜能这一发现，来源于胰腺炎研究中的意外发现。急性胰腺炎发病期间，腺泡细胞内的胰蛋白酶原发生异常激活，诱发局部炎症反应。
同时有研究证实，吞噬性巨噬细胞内化胰蛋白酶原后，会产生强烈促炎应答，伴随IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达升高，该细胞因子特征与M1型极化巨噬细胞高度相似。
这一特殊矛盾现象促使提出假说：胰蛋白酶原本身可直接诱导巨噬细胞向M1型极化。后续机制研究证实，胰蛋白酶原可促进p65亚基536位丝氨酸发生磷酸化，激活经典NF-κB信号通路，促使p65入核并启动促炎基因转录。该明确分子机制证明胰蛋白酶原是全新、特异性TAM重编程制剂，相比传统极化诱导剂具备独特优势。
尽管色氨酸原具有免疫调节潜力，但系统性应用仍受到多种障碍阻碍。为克服这些限制，研究开发了一种靶向可电离脂质体纳米颗粒（LNP）平台（JT@NPs-aCD11b），用于共递送色氨酸原和JQ1，这是一种抑制CD47-SIRPα“别吃我”免疫检查点的微分子抑制剂。
纳米颗粒表面通过CD11b抗体功能化，以实现对TME内TAMs的选择性靶向。在内化后，胰蛋白酶原激活NF-κB信号，使M2 TAMs向M1表型重极化，而JQ1阻断CD47介导的免疫逃避，协同增强巨噬细胞介导的吞噬作用和抗肿瘤免疫。本研究展示了该胰腺炎启发的胰蛋白原纳米平台通过NF-κB激活有效重编程TAM，重塑免疫抑制TME，并在皮下和正位胰腺癌模型中引发强健的抗肿瘤免疫反应。
本研究确立了胰蛋白酶原作为一种新型且强效巨噬细胞极化剂的地位，并强调了靶向共递策略在难治性恶性肿瘤中组合免疫治疗的潜力。
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