治脑病的药为什么这么难做？一个很大的原因是：绝大多数药物根本进不去大脑。血脑屏障这道由血管内皮细胞紧密排列构成的防线，只对极少数小分子放行。但问题还有另一面——在很多神经系统疾病中，这道防线本身就是破损的。过去科学家们一直在争论：屏障坏了，到底是疾病殃及池鱼，还是脑组织内部出了问题，反过来亲手拆掉了这道墙？
近日，Journal of Advanced Research刊登了一项来自武汉大学、同济大学等机构的研究。研究者把人脑类器官和血脑屏障放到同一个培养体系里，亲眼目睹了健康脑组织如何维护屏障，也见证了病变脑组织如何动手拆墙。
健康脑组织是屏障的最强后援
研究者先在一个微流控芯片上重建了血脑屏障：多孔膜的一面铺满人脑微血管内皮细胞，另一面铺上周细胞，两类细胞通过微孔互相通讯，形成完整的屏障结构。随后将人干细胞分化而来的脑类器官放置在屏障的脑实质一侧，模拟正常生理状态。
结果出乎意料：健康脑类器官的加入，让屏障表现得更好。跨内皮电阻值升高了大约两成，对小分子荧光标记物的通透性降低了四成以上。结构上，紧密连接蛋白CLDN5表达上升，另一种关键蛋白ZO-1在细胞边缘保持连续、规整的线性分布，说明屏障的密封性变好了。
变化最明显的是周细胞。这类细胞像脚手架一样包裹在毛细血管外围，为内皮细胞提供支撑。当健康脑类器官存在时，周细胞两个关键功能基因的表达量分别猛增了9.4倍和15.1倍。作为对照，研究者用大小和密度相似但无生命的硅胶球替换脑类器官，周细胞几乎没有反应——说明增强屏障的不是物理晃动，而是脑组织分泌的活性分子。
病变脑组织亲自上手拆墙
研究的关键一步是制造病理状态。研究者用β-淀粉样蛋白寡聚体处理脑类器官，这种蛋白聚集体正是阿尔茨海默病患者脑中大量堆积的有毒物质。处理3天后，类器官出现了典型的神经损伤：神经突标记物TUJ1的染色面积缩减近半，神经干细胞的增殖能力下降约47%，凋亡细胞数量增加了1.5倍，多种炎症相关基因的活性上调了三到七成。
接下来才是真正的关键实验。研究者把这些已经病变的类器官放到成熟的屏障旁边，仅仅3天后，屏障就开始崩溃。大分子标记物的穿透量飙升了6倍，中等分子的穿透量也增加了近两倍。屏障内皮细胞的核心基因表达量普遍下降，ZO-1蛋白从原本连续规整的线性分布变得断断续续、支离破碎，总长度缩减了四分之三。最触目惊心的是周细胞——它们从血管壁上大面积脱落，覆盖面积仅剩原来的不到十分之一。内皮细胞本身的覆盖面也缩减了一半。
这条因果链意味着什么
这项研究回答了一个长期悬而未决的问题：血脑屏障损伤不是疾病后期才发生的被动事件——脑组织自身的病变，本身就足以主动引发屏障的结构性破坏。
在阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病中，这构成了一条清晰的恶性循环：病变的脑组织拆掉屏障，屏障渗漏让血液中的毒性成分进入脑内，反过来又加速神经损伤。
海南碧月蓝生物科技有限公司成立于2018年11月16日，是扎根于海南本土，由国际知名生物学家徐会连博士作为专家指导的农业高科技企业，位于海南省海口国家高新区药谷工业园。碧月蓝益生菌原液是由乳酸菌群、酵母菌群、光合菌群、丝状线菌群及放线菌群等六大类微生物中的多种有益微生物组成有效微生物群。本产品每克含2亿以上活性益生微生物，并含有20多种有机酸、消化酶、维生素、小分子肽生物等活性物质。徐会连博士等生物学家通过对益生菌群的提纯复壮，分离优势菌株，经科学加工而制成碧月蓝益生菌原液系列产品。
