免疫球蛋白A（IgA）是人类免疫系统中的关键组成部分，其与受体之间的相互作用对于免疫调控至关重要。Fc受体样蛋白4（Fc-receptor-like 4，FcRL4）是一种IgA受体，能够选择性结合含有连接链（J-chain）的系统性IgA。然而，该相互作用的分子机制此前一直不清楚。
2026年6月17日，北京大学肖俊宇独立通讯在PNAS 在线发表题为FcRL4 is an IgA receptor that primarily binds the joining chain的研究论文。
该研究解析了FcRL4与二聚体IgA核心结构（dIgA core，即Fcα二聚体与J链）复合物的冷冻电镜结构，揭示其以1:1的结合化学计量比进行结合。结构显示，FcRL4主要与J链发生相互作用，但仍能够通过熵代价机制（entropic penalty mechanism）区分含J链的IgM，从而实现选择性识别。
此外，该结构还解释了FcRL4为何不结合分泌型IgA（secretory IgA）：分泌成分（secretory component）的空间位阻会阻碍FcRL4的结合界面，从而使其无法与该形式IgA结合。功能实验进一步表明，FcRL4缺乏内吞IgA或IgA免疫复合物的能力。
这些结果为IgA生物学提供了新的结构基础与机制性见解，揭示了FcRL4对IgA识别的分子选择性来源及其功能限制。
免疫球蛋白A（IgA）在人体免疫系统中发挥关键作用，是黏膜表面最主要的抗体，同时也是血清中含量第二丰富的抗体。IgA可以以单体或多聚体形式存在，其中多聚体形式由两个到五个IgA单体通过连接链（joining chain，J-chain）连接而成。
含J链的IgA多聚体随后可通过多聚免疫球蛋白受体（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR）被转运至黏膜表面。pIgR的胞外部分（即分泌成分，secretory component，SC）在转运过程中与IgA结合，形成分泌型IgA（secretory IgA，SIgA）。
除了pIgR之外，IgA还可以与多种Fc受体相互作用，包括FcαRI（CD89）和Fcα/μR（CD351）。此外，最新研究表明，Fc受体样蛋白4（Fc receptor-like 4，FcRL4）是一种新鉴定的IgA受体家族成员，能够特异性识别系统性IgA。
FcRL4属于Fc受体样（FcRL）家族，该家族包括6种细胞表面蛋白，以及2种位于内质网的胞内蛋白（FcRLA和FcRLB）。这些FcRL蛋白具有多个免疫球蛋白样胞外结构域，并在胞内结构域中包含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）和/或免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），从而能够调控细胞免疫与体液免疫反应。
与主要表达于髓系细胞的Fc受体不同，FcRL家族蛋白主要表达于淋巴细胞，尤其是B细胞。例如，FcRL4在黏膜相关淋巴组织（如扁桃体和派尔集合淋巴结）中的一部分记忆B细胞亚群中表达。FcRL4的胞内结构域含有三个ITIM序列，提示其可能作为IgA的抑制性受体发挥作用。
在类风湿性关节炎中，FcRL4⁺记忆B细胞被鉴定为滑液中的促炎细胞群体，可能参与慢性炎症及骨破坏过程。在泛癌分析中，较高的FcRL4⁺记忆B细胞特征表达与较长总体生存期相关，但在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和结肠腺癌（COAD）患者中则与较差预后相关。
在HIV-1感染患者中，FcRL4在循环B细胞上表达升高，而HIV-1包膜蛋白gp120似乎能够增强FcRL4的表达。尽管已有这些功能性研究，FcRL4作用的分子机制仍未完全阐明。
为解析FcRL4特异性识别IgA的分子机制，作者解析了FcRL4与Fcα–J复合物（即由IgA Fcα二聚体与J链组成的dIgA核心）的冷冻电镜结构。结合生化与细胞实验数据，该结构揭示J链在FcRL4识别IgA过程中起关键作用。此外，作者发现FcRL4虽然对含J链的系统性IgA具有高亲和力，但其似乎缺乏介导IgA内吞的能力。这些发现为理解FcRL4的独特功能特性提供了重要结构基础与机制性见解。
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