化疗可诱导癌细胞凋亡并释放凋亡小体（apoptotic bodies, ABs）。然而，这些AB通常免疫原性较低甚至具有免疫抑制作用，从而成为联合免疫治疗或后续免疫治疗成功的重要障碍。
2026年6月15日，东南大学Lixin Wang，刘玲，严春光和郑士亚共同通讯在Cancer Research在线发表题为Thymosin Alpha-1 Restores Chemotherapy-Induced Antitumor Immunity by Chaperoning a MicroRNA Ligand of TLR7 in Dendritic Cells的研究论文。
该研究发现，在多种癌症患者以及已建立肿瘤的小鼠模型中，化疗后循环中的胸腺α1（thymosin alpha-1, Tα-1）水平显著降低。Tα-1是一种具有免疫调节功能的内源性肽类激素，在维持免疫稳态中发挥重要作用。进一步机制研究表明，Tα-1能够结合肿瘤来源的凋亡小体，并在树突状细胞（DC）通过吞噬AB后，进入其内吞–溶酶体区室。
在该环境中，Tα-1与AB携带的microRNA（包括miR-146a-5p）发生相互作用。该作用可保护miR-146a-5p免受溶酶体内RNase A的降解，从而维持其功能完整性。被保护的miR-146a-5p随后能够激活TLR7（Toll样受体7）信号通路，促进DC成熟与迁移，使其进入肿瘤引流淋巴结，并增强肿瘤抗原呈递能力，从而激活肿瘤特异性CD8⁺ T细胞反应。
在治疗层面，外源性补充Tα-1可与化疗产生显著协同效应，在小鼠模型中有效控制已建立肿瘤。这种协同作用依赖于miR-146a-5p的高表达以及TLR7信号通路的完整性。
总体而言，该研究表明Tα-1作为一种内源性microRNA“伴侣分子”，能够稳定凋亡小体来源的microRNA信号，解除树突状细胞活化的关键限制步骤，从而在化疗后重新激活强有力的抗肿瘤免疫反应。
化疗仍然是癌症治疗的基石，其主要治疗作用通过诱导肿瘤细胞凋亡来实现。这一过程伴随着大量凋亡小体（apoptotic bodies, ABs）的产生。凋亡小体是一种膜包裹的囊泡，其中包含死亡肿瘤细胞及旁观正常细胞的细胞核、细胞质成分以及细胞器。
凋亡小体表面表达磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS），在生理条件下可被巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells, DCs）等吞噬细胞识别并吞噬，这是一种非炎症性的清除受损细胞机制。
在癌症患者中，肿瘤来源的凋亡小体无论是在肿瘤进展过程中还是在化疗之后产生，尽管富含肿瘤抗原，却往往会显著抑制树突状细胞的成熟及抗原呈递功能。而这些功能对于肿瘤特异性T细胞的启动至关重要，因此凋亡小体会限制化疗联合免疫治疗或后续二线免疫治疗的疗效。
模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）尤其是Toll样受体（TLRs）信号，在决定抗原呈递细胞（APCs）吞噬凋亡物质后是诱导免疫耐受还是激活免疫应答方面起关键作用。TLR信号可促进树突状细胞的抗原呈递功能，其中TLR7已被证明能够增强DC成熟及抗原交叉呈递能力，这对于肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的激活至关重要。
因此，多种TLR7激动剂已被用于多种肿瘤及病毒感染的临床试验；然而，TLR7的全身性广泛激活常伴随细胞因子风暴及其他免疫相关毒性，提示需要以更生理性的方式增强TLR7信号，以安全有效地增强抗肿瘤免疫。
TLR7主要定位于抗原呈递细胞的内体和溶酶体中，可识别具有特定序列特征的单链RNA（ssRNA）。尽管凋亡小体中含有多种ssRNA，但树突状细胞在吞噬凋亡细胞或凋亡小体后，其TLR信号（包括TLR7）常常受到抑制，提示在凋亡小体处理过程中存在限制TLR7内源性RNA配体可利用性的调控瓶颈。
与此一致的是，树突状细胞的内吞区室中含有多种核糖核酸酶（RNases），能够迅速降解内源RNA分子，这是防止自身免疫反应的一种生理机制。
因此，如何克服凋亡肿瘤细胞及肿瘤来源凋亡小体对树突状细胞功能的抑制，是提高化疗联合免疫治疗以及后续免疫治疗疗效的关键问题。
在这一研究方向上，作者此前观察到胸腺α1（thymosin alpha-1, Tα-1）是一种28个氨基酸的肽类激素，具有重要的免疫-内分泌及组织保护功能，在吞噬凋亡肿瘤细胞过程中可与其协同作用，将肿瘤相关巨噬细胞重编程为抗肿瘤表型。
目前，Tα-1主要在实验性或经验性临床实践中用于某些癌症、病毒感染及免疫缺陷，但由于缺乏明确循证适应证及其免疫调节机制尚不清楚，其应用仍有限。
尽管作者的研究提示Tα-1可能是理解并逆转凋亡细胞对抗原呈递细胞抑制作用、并在化疗后恢复抗肿瘤免疫的关键因素，但其具体分子机制仍亟需深入阐明，以支持其作为一种理性免疫调节剂在肿瘤治疗中的应用。
在本研究中，作者发现多种癌症患者在化疗后血液中的Tα-1水平降低。在肿瘤小鼠模型中，外源性补充Tα-1与化疗联合使用可促进常规1型树突状细胞（cDC1s）的成熟，并增强肿瘤抗原向CD8⁺ T细胞及Th1细胞的交叉呈递，从而显著增强抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。
这一效应的机制在于：Tα-1能够保护肿瘤凋亡小体中的microRNA（尤其是miR-146a-5p），使其免受溶酶体RNase A的降解，从而使凋亡小体能够通过TLR7激活树突状细胞。TLR7是抗原呈递细胞中关键的先天免疫受体。
这一发现提示miR-146a-5p在决定胸腺α1在肿瘤患者中应用效果方面可能具有重要意义。综上，本研究不仅阐明了Tα-1增强免疫的长期未解机制，还支持在化疗期间或之后联合使用Tα-1，以维持凋亡小体的免疫刺激能力，从而优化癌症免疫治疗效果。
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