2026年6月19日，杭州师范大学白仁仁，金华市中心医院Jianan Guo和浙江省安诊儿医学人工智能科技有限公司Bin Ju共同通讯在Science Advances在线发表题为Discovery of TYR inhibitors from de novo molecular generation to dual-track lead optimization: “Competition” between AI and chemists的研究论文。
该研究提出了一种统一框架，将人工智能（AI）引导的从头分子生成与双轨先导化合物优化相结合——包括专家指导策略和AI驱动路径——以发现用于治疗色素沉着过度疾病的酪氨酸酶（TYR）抑制剂。
通过使用基于强化学习（RL）的生成模型，确定了先导化合物AI10。随后，优化过程沿两条平行路线展开。专家指导方法所得出的AI10-m15成为活性最强的TYR抑制剂，具有显著的抗色素沉着活性和优异的细胞安全性。
相比之下，AI驱动路径探索了更广泛的化学空间，生成了非传统的化学型，以强效TYR抑制剂AI10-a2为代表，凸显了AI在揭示非直观活性悬崖方面的能力，尽管其输出变异性较大。系统比较表明，AI模型提供了探索性多样性，而专家指导优化则在活性和可开发性方面提供了可预测的改进。
总之，以AI生成的先导化合物为起点，随后整合专家指导和AI驱动的结构优化策略，这些发现进一步强调，将AI技术与药物化学家的专业见解相结合，能够显著加速具有潜力的候选化合物的发现。
药物研发这一过程在很大程度上依赖于药物发现专家的经验，以及迭代试错的方法论。然而，近年来，人工智能（AI）已成为药物发现领域的一股变革力量，为加速整体研发流程并优化其构成阶段（即药物开发的各个环节）提供了前所未有的机遇。
AI驱动的策略，包括靶点识别、虚拟筛选、从头分子生成以及ADMET（吸收、分布、代谢、排泄及毒性）预测，已显著缩短了传统药物发现流程所需的时间和成本。尽管取得了这些进展，传统的AI分子生成模型仍存在显著局限性，包括对预定义化学库的依赖、所生成部分分子的合成可行性不足，以及对先前未知化学空间的探索不够充分。
这些限制不可避免地阻碍了结构创新和生物活性化合物的发现。为克服这些挑战，迫切需要开发更先进的AI算法，这些算法能够有效整合化学知识、确保合成可行性，并实现靶点特异性优化。
深度强化学习（RL）模型是人工智能中一个快速发展的分支，因其通过与环境的动态交互来迭代优化分子结构这一独特能力，已在药物发现和开发中展现出巨大潜力。与监督学习和无监督学习不同，RL的核心优势在于其能够做出连续的数据驱动决策，基于反馈信号优化复杂过程，而非依赖静态的标记数据集。
在药物开发的背景下，RL模拟了“试错-反馈-优化”循环，从而能够自主探索广阔的化学空间。这对于多目标优化任务尤其有价值，其目标是同时优化多个参数，包括活性、选择性和ADMET特性。尽管前景广阔，传统的RL方法，尤其是那些基于原子/键编辑的方法，常因对化学有效性的约束不足而面临限制，导致生成化学上无效的结构或合成可行性差的化合物。
为克服这些挑战，近期用于药物发现的RL研究已转向基于片段的增长策略。这些方法将已确立的药物样化学先验知识（例如，官能团相容性和骨架稳定性）整合到动作空间的设计中，从而增强所生成分子的药物相似性和合成可及性。
在实践中，这种方法涉及将分子分解为经过验证的生物活性片段库，作为用于进一步优化的模块化构建单元。在决策过程中，RL智能体连接和修饰这些片段，确保结构的完整性，同时通过奖励函数优化目标属性。这些函数可能包括结合自由能或合成可及性评分的预测。
这一范式转变突显了RL在药物发现关键阶段（包括虚拟筛选、骨架跃迁和先导化合物优化）中的独特优势，在这些阶段中，驾驭复杂化学空间和平衡多个优化目标的能力至关重要。
总之，RL框架相对于其他传统AI生成模型（如FRAME和ResGen）提供了多重优势。首先，通过嵌入真实的反应模板和构建单元，该模型从本质上保证了合成可行性，从而避免了优先考虑活性而忽视可合成性的陷阱。
其次，奖励函数可以同时整合多个目标，包括对接评分、药物相似性和合成可行性，以实现协同的多目标优化。第三，RL模型尤其擅长处理复杂的动态决策问题，这为开发最优合成路线提供了坚实的基础。
皮肤色素沉着过度性疾病，包括黄褐斑、老年斑和炎症后色素沉着，是影响全球数百万人的普遍病症。这些疾病源于黑色素的过度生成，导致患者的美观问题及心理困扰。目前的临床治疗主要集中在酪氨酸酶（TYR）抑制剂上，包括曲酸、熊果苷和对苯二酚。
然而，这些药物通常表现出疗效有限、稳定性差和不良副作用等问题，凸显了对更有效且更安全替代方案的迫切需求。因此，开发下一代TYR抑制剂构成了皮肤病学领域的一个紧迫需求和研究重点。TYR [酶学委员会（EC）编号1.14.18.1]是一种3型含铜酶，在黑色素生物合成中起着核心作用。
它催化L-酪氨酸氧化为L-多巴，并随后氧化为多巴醌，后者是真黑色素和褐黑色素的关键前体。TYR的活性位点具有一个由六个组氨酸残基配位的双核铜中心，这使其成为抑制剂设计中的一个具有挑战性的靶点。有效的TYR抑制剂不仅需要表现出高结合亲和力，还必须能够应对铜中心复杂的立体电子环境。
尽管已进行了大量的研究工作，但很少有抑制剂能成功实现高效力与临床适用性的统一，这突显了在TYR抑制剂开发中采用创新方法的必要性。
在本研究中，作者采用基于强化学习的从头分子生成方法，来开发此前未见报道的TYR抑制剂。具体而言，作者从TYR的三维结构出发，并采用基于片段的生成策略，通过RL算法构建了一个包含大量生成化合物的虚拟分子库。在综合考虑合成可及性和药物相似性标准后，作者选择了28个潜在分子进行实验室合成和生物活性评估。
其中，化合物AI10成为一个有前景的先导候选物；然而，它表现出中等活性且伴有显著的细胞毒性。为解决这些局限性，作者实施了一种双轨优化策略，整合了专家引导的结构优化和AI驱动的结构修饰。该方法从每条轨道分别获得了化合物库，随后对这些化合物库进行了生物学筛选。
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