低密度脂蛋白胆固醇升高是心血管疾病的核心风险因素。肝脏通过低密度脂蛋白受体从血液中清除LDL-C，堪称人体的“胆固醇清道夫”。然而，长期高胆固醇饮食会使肝脏中LDLR水平显著下降，削弱这一清除能力。尽管已知PCSK9等分子参与调控LDLR降解，但在高饮食胆固醇条件下，LDLR如何被导向降解的精确机制一直悬而未决。
2026年6月24日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校Alan R. Saltiel及丰雪共同通讯在Nature 在线发表题为Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover的研究论文，该研究揭开了这个谜底。研究发现，一条由Ral GTP酶调控的全新信号通路，是将高胆固醇饮食信号转化为LDLR降解指令的关键分子开关。
研究团队发现，长期摄入高胆固醇饮食会通过增强RAS活性，持续激活Ral蛋白。活化的Ral蛋白与内吞复合物RalBP1-REPS1结合，促进LDLR从细胞膜内化，并将其输送至溶酶体——在这里，LDLR被溶酶体蛋白酶CTSA彻底降解。这一过程不受转录调控或PCSK9的影响，是一条独立的调控通路。
换句话说，高胆固醇饮食“按下”了Ral开关，Ral随即启动了一条将LDLR送入“粉碎机”的传送带。
在肝细胞中，通过删除RalGAPB或过表达持续活化的Ral突变体，可实现Ral的持续激活，结果LDLR水平显著下降，胆固醇清除能力受损。反之，研究团队发现，通过药物抑制CTSA活性，可以阻止LDLR在溶酶体中的降解，增强肝脏LDLR功能并改善胆固醇清除。
值得注意的是，该通路中的基因变异与人类胆固醇水平的改变显著相关，提示这一机制在人群中具有保守性。
目前降低LDL-C的主流策略包括他汀类药物和PCSK9抑制剂，但各有局限。他汀类药物与糖尿病风险和肝毒性相关；PCSK9抑制剂成本高昂且需长期注射。这项研究揭示的Ral-RalBP1-CTSA通路，为降胆固醇治疗提供了一个全新的靶点——通过药物抑制CTSA活性，有望在不依赖PCSK9的情况下维持LDLR功能，为高胆固醇血症和心血管疾病患者带来新的治疗选择。
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