细胞毒性淋巴细胞可利用穿孔素在肿瘤细胞膜（PM）上形成孔道，进而启动颗粒酶介导的细胞死亡。但肿瘤代谢是否参与PM修复、以及其帮助肿瘤逃逸免疫杀伤的具体机制尚不明确。
2026年6月5日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维团队与上海市胸科医院姚烽团队以及中国医科大学附属第一医院曲秀娟团队在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为HMGCS1 drives cholesterol-dependent membrane repair and shields tumor cells from lymphocyte attack的研究论文。
本研究对111种代谢酶开展功能筛选，发现羟甲基戊二酰辅酶A合成酶1（HMGCS1）是修复穿孔素所致细胞膜损伤的关键分子。HMGCS1启动胆固醇从头合成，促进细胞膜修复，使肿瘤细胞耐受淋巴细胞杀伤，并降低NK细胞、CAR-T细胞及抗PD-1免疫疗法的疗效。
除结构功能外，胆固醇可直接结合带电多囊泡体蛋白4b（CHMP4B），提升该蛋白在细胞膜上的定位水平，助力细胞膜修复。此外，癌基因激活、细胞因子及缺氧环境可激活c-Jun，进而上调HMGCS1表达。肺癌患者体内c-Jun活化水平、HMGCS1表达量、胆固醇含量及细胞膜CHMP4B丰度升高，均与抗PD-1免疫疗法疗效下降相关。
本研究揭示了一种肿瘤免疫逃逸机制：HMGCS1通过启动胆固醇合成，介导依赖胆固醇的细胞膜修复。靶向HMGCS1可提升免疫治疗的效果。
免疫疗法已成为肿瘤治疗极具前景且有效的手段，可与传统疗法相辅相成，彻底变革了肿瘤治疗领域。但肿瘤存在多种复杂的免疫逃逸机制，导致能够从免疫疗法中获益的患者数量有限。解析肿瘤免疫逃逸机制，有助于研发新型免疫治疗策略、提升现有肿瘤免疫疗法疗效，让更多患者受益。
肿瘤细胞的清除主要依赖细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）。这类免疫细胞主要通过穿孔素-颗粒酶依赖的颗粒胞吐作用杀伤肿瘤细胞。该过程中，穿孔素与颗粒酶被释放至免疫突触处，在靶细胞膜上形成跨膜孔道，促使颗粒酶进入靶细胞。
颗粒酶可激活胱天蛋白酶或其他凋亡通路，诱导肿瘤细胞发生凋亡。相应地，肿瘤细胞进化出多种抵抗免疫杀伤的机制。近期研究发现，转运所需内体分选复合物（ESCRT）介导的细胞膜修复系统，可增强肿瘤细胞对免疫杀伤的抵抗能力。该系统能够阻止穿孔素在质膜（PM）上形成孔道，避免肿瘤细胞裂解，这也表明深入探究细胞膜修复机制，有望成为提升免疫治疗效果的新靶点。
代谢重编程是肿瘤的核心特征之一，可通过多种途径促进肿瘤免疫逃逸。首先，糖酵解增强会下调丝裂原活化蛋白激酶ERK5的表达，进而降低主要组织相容性复合体（MHC）水平，使肿瘤细胞逃避免疫细胞识别。
其次，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）代谢增强、乙酸摄取增多，可激活干扰素调节因子1（IRF1）或原癌基因c-Myc，上调表面分子程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，抑制T细胞功能。此外，重编程后的糖代谢会上调抗凋亡/促存活基因，帮助肿瘤细胞抵御免疫细胞的细胞毒性作用。
同时，肿瘤细胞分泌的乳酸会重编程CD8⁺T细胞代谢，抑制其杀伤功能；还可生成中间产物，促进免疫抑制细胞增殖。但淋巴细胞攻击肿瘤细胞时，肿瘤细胞是否会通过代谢重编程维持质膜修复、进而介导免疫逃逸以及具体作用机制目前尚不明确。
本研究利用靶向111种关键代谢酶的小干扰RNA（siRNA）开展高通量功能筛选，发现羟甲基戊二酰辅酶A合成酶1（HMGCS1）是肿瘤细胞修复链球菌溶血素O（SLO）所致质膜损伤的关键分子。HMGCS1介导的胆固醇从头合成可修复T细胞或NK细胞造成的质膜损伤：合成的胆固醇既作为信号分子，也是细胞膜的重要结构组分，最终使肿瘤细胞产生抵抗淋巴细胞杀伤的能力。
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